内脏脂肪组织在克罗恩病发病、诊断及治疗中的作用

【摘要】克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，多发生于末端回肠和临近结肠，呈节段性分布。CD肠道病变的机制尚不完全明确，与遗传、免疫和环境等多重因素有关。脂肪组织在CD的发病中发挥重要作用，最近发现内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT），特别是其肠系膜成分或称为“爬行脂肪”，通过其免疫调节特性影响疾病进程。本文主要综述VAT在CD发病、诊断及治疗中的研究进展，以期为临床诊疗提供理论依据。

　　【关键词】内脏脂肪组织；爬行脂肪；克罗恩病；脂肪因子

　　炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）包括克罗恩病（Crohn's disease,CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）。CD是一种慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及全消化道，多见于末端回肠和临近结肠，呈节段性分布，表现为透壁性炎症。CD的确切致病机制不明，目前认为与免疫、遗传、肠道菌群、环境等因素有关[1]。尽管CD患者常因肠道吸收功能不良出现体重减轻的情况，但其内脏脂肪含量却是增加的。早在1932年，Crohn[2]就发现了CD患者肠系膜脂肪组织（mesenteric adipose tissue，MAT）增生的现象。内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）已被证实在调节全身炎症方面起关键作用[3-4]，而MAT增生是CD的特征，因此，VAT在CD疾病发生发展中的功能影响成为了关注的焦点。本文对VAT在CD发病、诊断及治疗中的作用进行梳理和总结，旨在帮助临床医生加深对二者的认识。

　　1爬行脂肪征

　　VAT是包绕内脏的白色脂肪组织，主要分为网膜脂肪组织、MAT、腹膜后脂肪、性腺周围脂肪和心包周围脂肪等，其中MAT指的是包绕肠系膜、以网状附着在肠上的VAT[3]。显然MAT和VAT的概念不同，MAT属于VAT，但是目前在针对CD和VAT的相关文献和临床研究中，常常将MAT等同于VAT，故本文在表述中也将VAT和MAT作为同义词处理，下文将统一使用VAT。CD患者肠系膜上出现的VAT增生的现象称为“爬行脂肪征”。爬行脂肪是指白色脂肪组织从肠系膜向肠延伸，包绕肠并超过其周长的50%以上，导致肠被部分覆盖和肠系膜角的闭合[5]。“爬行脂肪征”是CD特征性的改变（图1、图2）[6-7]。在大多数早期CD患者小肠切除标本中可见VAT的堆积，但在其他胃肠疾病中却没有这样的发现[8]。CD患者VAT的组织病理学检查可见组织纤维化、血管周围炎症、淋巴管增厚、基质细胞浸润、神经周围慢性炎症和小脂肪细胞[6]。另外，在形态学上，CD患者肠系膜脂肪细胞的大小约为对照组的1/4，但数量约为对照组的4倍[9]。因此，爬行脂肪组织学和形态学上的特别之处证实其对于CD的特异性。

　　2内脏脂肪组织与克罗恩病发病机制

　　鉴于VAT在CD中形成具有特异性的爬行脂肪，研究者对其功能研究不断深入。一系列结果显示，CD患者VAT中炎性介质和脂肪因子的释放增加，这些因子的增加与炎症有关，提示VAT在CD中起炎性作用。

　　2.1炎性介质与克罗恩病

　　CD患者的VAT既可以合成促炎介质（如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18等），又可以分泌抗炎细胞因子（如C反应蛋白、IL-10等）[10]。这些细胞因子共同参与了CD的炎症反应。

　　2.1.1C反应蛋白

　　C反应蛋白（C reactive protein,CRP）是炎症反应的非特异性标志物[11]，由于检测方便及普及率广，在实践中常用于判断CD患者病情的严重程度，具有重要的临床意义。活动期CD患者的CRP水平明显增高，预示着疾病控制不佳。过去认为CRP主要来源于肝脏，IL-6是其合成的有效诱导因子，但最近有研究表明，CD患者的肠系膜脂肪细胞也能产生CRP，且产生的量与全身的CRP水平相关[12]。

　　一项研究比较了CD患者和对照组VAT中CRP的表达，结果发现，CRP基因在CD患者的VAT中过表达，其mRNA水平是对照组的（1450±750）倍（P＜0.01）；而比较同一CD患者的VAT和皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue，SAT)的CRP mRNA水平发现，前者是后者的（140±65）倍（P=0.04）[13]。除此之外，该研究在蛋白质水平上也证实了VAT中CRP的增高。这些结果说明VAT是CD患者CRP的重要来源，VAT积极地参与了CD的炎症。

　　关于VAT是如何增强CD患者体内CRP表达的，有理论认为局部细胞因子（TNF-α、IL-6）的产生和革兰阴性菌的移位协同促进CD中肠系膜脂肪细胞CRP的生成[13]。VAT和肝脏一样，可通过分泌IL-6来调控CRP水平。另外，CD是可穿透肠壁的炎症，肠道通透性增加，细菌移位至VAT，其后细菌作为TLR4配体被肠系膜脂肪细胞上的相关特异性受体识别，促进CRP的生物合成。

　　2.2脂肪因子与克罗恩病

　　脂肪因子是指由脂肪组织分泌的一些具有生物活性的激素样的介质。至今，人们已证实有50多种脂肪因子与CD有关，如瘦素（Leptin）、脂联素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）、趋化素（Chemerin）、内脂素（Visfatin）等[14]。

　　2.2.1瘦素

　　瘦素是一种16 kDa的非糖基化蛋白，属于I型细胞因子超家族[15]。瘦素主要由脂肪细胞产生，与身体脂肪质量成正比[16]。瘦素最初主要被认为是一种抗肥胖激素，通过向下丘脑发出饱腹感信号来调节食欲[17]。然而，新的研究结果表明瘦素不仅能调节食欲，而且还能产生其他的生物学效应[18]。瘦素具有促炎作用。从结构上看，瘦素可以被认为是IL-6家族的促炎细胞因子[19]，其可以促进TNF-α的产生，而TNF-α是CD肠道炎症的重要因子[20]。瘦素与TNF-α产生协同作用，激活巨噬细胞，在中性粒细胞中产生活性氧，发挥促炎作用[21-22]。它还调节辅助T细胞极化[23]，通过记忆T细胞促进幼稚T细胞增殖[24]和干扰素-γ的产生[25]。因此，瘦素的缺乏可以使小鼠免受硫酸葡聚糖钠盐和三硝基苯磺酸诱导的结肠炎[26]。

　　对CD患者体内瘦素的表达研究发现，瘦素mRNA在CD病变组织中过表达[27-28]。此外，与SAT相比，VAT中瘦素mRNA表达较高[29]。但另有研究表明CD组和健康对照组之间的血清总瘦素水平没有差异[30-33]。这可能表明，CD患者瘦素的高表达呈局部性，而非全身性的，提示VAT通过自分泌和旁分泌的方式在病变组织周围释放瘦素来促进CD的炎症过程，参与CD的起病。

　　2.2.2脂联素

　　脂联素是一种约30 kDa的多肽，包括244个氨基酸和4个结构域，其几乎完全由脂肪细胞分泌，与脂肪量成反比[34]。脂联素具有显著的抗炎作用。在血管壁内，脂联素通过减少黏